涂灿
- 作品数：15 被引量：256H指数：9
- 供职机构：解放军第302医院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金国家科技重大专项国家公益性行业科研专项更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 何首乌相关肝损伤临床特征及用药合理性分析被引量：22
- 2019年
- 目的通过对何首乌及制剂相关肝损伤的临床特征及用药合理性的分析,探讨其肝损伤可能的风险因素,以期为其临床用药安全提供参考。方法对2012~2016年何首乌相关肝损伤病例报告,分析何首乌相关肝损伤临床特征、用药合理性及可能的风险因素。结果何首乌及制剂相关肝损伤病例女性多于男性,发病年龄跨度在8~93岁,中位数发病年龄是47岁(男、女性中位数发病年龄分别为40.5和51岁);服药到发生肝损伤的时间跨度为1~376天,中位数为31天;服药日剂量为1~200g,中位数为10g。提示何首乌相关肝损伤具有典型的特异质属性。进一步探索其风险因素,发现患者存在自发用药(未在医师指导下)、生(制)何首乌混淆使用、非传统用药方式(膳食、泡酒、打粉、代茶饮等)、炮制不规范等不合理用药方式,是何首乌及制剂相关肝损伤的重要风险因素。此外,不恰当的联合用药、超药品说明书用药和临床重复用药等也可能是导致何首乌相关肝损伤的重要风险因素之一。结论本文通过探索性分析何首乌及制剂致肝损伤相关安全风险因素,提示临床应用何首乌应高度重视其肝损伤风险,避免不合理用药,提高其安全用药水平。
- 涂灿涂灿郭玉明张雅铭肖小河王伽伯
- 关键词：药品不良反应何首乌不合理用药
- 二苯乙烯苷对正常人肝细胞增殖的抑制率及影响因素研究被引量：9
- 2015年
- 目的以L-02细胞为载体,考察不同因素(谷胱甘肽、过氧化氢、温度等)对不同质量浓度的二苯乙烯苷(300μg·m L-1、600μg·m L-1、1 200μg·m L-1,分别相当于740μmol·L-1、1 480μmol·L-1、2 960μmol·L-1)肝细胞增殖抑制率的影响。方法培养的人肝L-02细胞分别给以经不同组合方式(与谷胱甘肽或H2O2组合给药)或不同处理方式(与H2O2组合于不同温度蒸干重溶)处理的二苯乙烯苷,采用MTS法检测二苯乙烯苷对人肝L-02细胞的吸光度,并通过公式计算抑制率,比较各组抑制率差异值。结果低浓度二苯乙烯苷(300μg·m L-1)对肝细胞增殖几乎无抑制作用;中浓度(600μg·m L-1)呈现一定抑制作用,加入谷胱甘肽(GSH)后抑制作用消失;高浓度二苯乙烯苷(1 200μg·m L-1)随着GSH加入量的增加,抑制率显著下降,与阳性对照药野百合碱(MCT)(1600μg·m L-1,相当于4.92×103μmol·L-1)表现一致。二苯乙烯苷3个浓度对肝细胞增殖的抑制率(6%、25%和82%)有显著性差异,而加入不同体积分数的H2O2(0.5%和1%)对抑制率的影响变化不大。二苯乙烯苷经水溶解并于不同温度(常温、50℃和90℃)及p H 3条件下蒸干,所得样品对L-02细胞增殖的抑制率与未经处理的二苯乙烯苷组比较,没有明显变化。结论二苯乙烯苷在一定浓度范围内对肝细胞增殖有不同程度的抑制作用,且该作用与氧化或水解关系不大,具体机制有待进一步研究。
- 李娜马致洁孟雅坤王亚李晓菲涂灿张雅铭牛明赵艳玲肖小河康廷国游云王伽伯
- 关键词：二苯乙烯苷谷胱甘肽L-02细胞
- 酒精性肝病合并药物性肝损伤的代谢组表征和生物标志物研究被引量：5
- 2019年
- 随着社会经济的发展,在酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)基础上发生药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的问题日渐突出,然而ALD合并DILI(ALD-DILI)究竟是何者起主导作用时常难以界定,其损伤通路机制亦不完全清楚.本文对临床血清标本进行代谢组学表征发现,ALD-DILI在代谢组水平上与DILI整体类似(差异化合物60个),而与ALD相差较大(差异化合物1232个);对差异代谢物进行鉴定及代谢通路分析发现,相较于单纯的DILI,ALD-DILI患者体内胆汁酸、氨基酸、脂质合成分解等功能性损伤更严重,与本课题组前期观察的临床表型一致.进一步筛选到可用于区分DILI与ALD-DILI的4个候选生物标志物(Phosphatidate,Phosphatidylethanolamine,Taurolithocholate,3-Ketolactose),ROC曲线下面积均大于0.8;其中Phosphatidate分别与3-Ketolactose,taurolithocholate的峰面积比值具有更好的区分诊断效果,ROC曲线下面积分别达0.918和0.886,且比值法有利于降低样本处理与检测仪器等系统误差,能较好地辅助临床早期鉴别诊断有酒精性肝病的药物性肝损伤,并指导临床合理用药.
- 王肖辉景婧牛明卫璐戈刘晓熠涂灿柏兆方周元园张乐朱敬肖肖小河邹正升王伽伯
- 关键词：药物性肝损伤酒精性肝病代谢组学生物标志物
- 中药特异质肝损伤易感因素的代谢组学研究:以何首乌制剂为例被引量：22
- 2019年
- 药物特异质肝损伤的易感机制是当前临床毒理学研究的难点.本研究以何首乌制剂——润燥止痒胶囊为例,结合临床病例分析,采用代谢组学探讨其肝损伤可能的易感机制.病例分析表明润燥止痒胶囊相关肝损伤具有较典型的特异质属性,且与免疫异常活化有关.在正常小鼠上,灌胃润燥止痒胶囊对肝功能生化指标和肝组织病理无显著影响;在易感模型小鼠,免疫应激造模因素并未引起肝损伤表型,仅伴随肝组织少量炎性免疫细胞浸润,但从代谢组学可见组氨酸和丙氨酸等代谢通路显著上调(P<0.01)和色氨酸等代谢通路显著下调(P<0.01),提示代谢重编程可能是其肝损伤易感因素的重要内在机制;而在免疫应激易感因素基础上,灌胃润燥止痒胶囊引起了显著的肝损伤表型,并伴有肝组织大量炎性免疫细胞浸润和炎症反应,同时代谢组学上亦表现为花生四烯酸、亚油酸、甘油磷脂、胆汁酸等与炎症相关代谢通路的显著改变.综合提示代谢重编程可能是药物特异质肝损伤易感性的重要机制之一.基于易感因素相关的代谢紊乱通路,筛选发现了亚油酸、骨化二醇、18-羟基皮质酮等10个生物标志物可较好地识别易感模型动物(ROC分析中AUC均大于0.9),对临床识别易感人群具有潜在的应用价值.
- 周元园牛明涂灿卫璐戈葛斐林张乐王肖辉李春雨刘晓熠张雅铭唐怡肖小河王伽伯
- 关键词：何首乌易感因素免疫应激代谢组学
- 药物代谢酶抑制剂对反式二苯乙烯苷所致肝损伤易感性的影响被引量：19
- 2017年
- 采用药物代谢酶抑制剂,考察代谢因素对何首乌中主要成分反式二苯乙烯苷潜在肝损伤作用的影响,并筛查反式二苯乙烯苷的主要代谢酶亚型。结果表明,在内毒素(LPS)复制的大鼠肝损伤易感性模型内,反式二苯乙烯苷(trans-SG,31 mg·kg^(-1))未引起肝损伤作用,进一步联合Ⅰ相代谢酶抑制剂苄基咪唑(10 mg·kg^(-1))未改变trans-SG的肝损伤程度(与LPS+trans-SG组相比P>0.05);而联合Ⅱ相代谢酶抑制剂酮康唑(35 mg·kg^(-1))显著增加了trans-SG的肝损伤程度(与LPS+trans-SG组相比P<0.05)。在人肝微粒体Ⅰ相代谢孵育体系中,未检测到trans-SG代谢产物;在人重组UGT同工酶Ⅱ相代谢孵育体系中,检测到trans-SG的葡糖醛酸代谢物,6个尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)亚型的代谢能力依次为:UGT1A1>UGT1A9>UGT1A7>UGT1A10>UGT2B7>UGT1A8。结果提示:trans-SG主要经由UGT介导的Ⅱ相代谢,抑制药物Ⅱ相代谢酶可增加trans-SG潜在的肝损伤风险。这为何首乌易感因素评价和药物配伍禁忌研究提供了参考依据。
- 李娜宋捷李晓菲王亚孟雅坤涂灿李春雨马致洁庞晶瑶李瑞煜肖小河康廷国王伽伯
- 关键词：肝损伤代谢因素
- 免疫应激介导的何首乌“九蒸九晒”炮制减毒作用及代谢组学研究被引量：29
- 2017年
- 基于免疫应激模型,研究何首乌经"九蒸九晒"炮制后对特异质肝损伤大鼠的代谢作用机制。将何首乌和制首乌的50%乙醇提取物单独灌胃或联合无毒剂量的脂多糖(LPS)给予SD大鼠,检测血清丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST),HE染色观察肝脏病理学改变,对比考察何首乌炮制前后单用或联合LPS的毒性差异。通过UPLC-QTOF/MS分析不同组别大鼠血浆样品的代谢轮廓谱,结合偏最小二乘判别法(OPLS-DA)的分析方法,研究何首乌经"九蒸九晒"炮制前后对特异质肝损伤大鼠血浆中内源性代谢物的影响,寻找何首乌炮制减毒的潜在生物标志物,将鉴定到的生物标志物输入KEGG数据库中构建代谢通路。结果显示,何首乌炮制前后单次灌胃(5.4 g·kg^(-1))对大鼠ALT和AST无显著影响,肝脏切片未见明显病理学改变;而相同剂量的何首乌和制首乌联合LPS给药后,何首乌组ALT和AST均显著升高(P<0.01),肝脏切片可见明显病理学改变,而制首乌组未出现肝损伤。主成分分析(PCA)结果显示,正常对照组、LPS组、LPS/制首乌组和LPS/何首乌组血清代谢物谱得到明显分离,发现并鉴定了10个与肝损伤相关的潜在生物标志物。推测这些生物标志物可能与鞘脂代谢、亚油酸代谢、甾类激素生物合成、半乳糖代谢、类固醇生物合成、细胞色素P450外源性物质代谢、嘧啶代谢、不饱和脂肪酸合成、初级胆汁酸合成,以及牛磺酸与亚牛磺酸代谢等10个代谢通路有关。故何首乌炮制减毒作用机制可能与调节这些代谢途径相关,以期为何首乌炮制减毒提供科学依据。
- 李春雨何琴唐进法沙孟晨涂灿张乐刘振兴王伽伯肖小河
- 关键词：何首乌免疫应激代谢组学通路分析
- 基于内毒素模型的何首乌特异质肝损伤评价被引量：84
- 2015年
- 基于内毒素特异质肝损伤模型,考察何首乌对大鼠肝脏的损伤作用。将何首乌(Polygonum multiflorum Thunb.)50%乙醇提取物单独灌胃或联合无毒剂量的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS,尾静脉注射2.8 mg·kg-1)给予SD大鼠,检测血清丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST),HE染色观察肝脏病理学改变,对比考察何首乌单用或联合LPS的量-毒关系,探讨LPS对何首乌肝损伤的影响。结果表明,单次灌胃18.9、37.8、75.6 g·kg-1的何首乌对大鼠ALT、AST无显著影响(均P>0.05),肝脏切片未见明显病理学改变;单独尾静脉注射无毒剂量的LPS,对ALT、AST无显著影响(均P>0.05),肝脏切片可见汇管区炎症细胞增多,未见肝细胞有明显病理学改变;而相同剂量的何首乌联合LPS给药后,ALT、AST显著升高(均P<0.01),肝脏切片可见中央静脉扩张、内膜脱落,中央静脉周肝细胞肿胀、坏死,汇管区有大量炎症细胞浸润,中间区部分肝细胞肿胀、坏死。进一步降低何首乌给药剂量,1.08及2.16 g·kg-1(分别相当于生何首乌6 g/日,临床剂量的2倍、4倍等效剂量)联合LPS仍然显著升高大鼠ALT、AST(均P<0.05),而0.54 g·kg-1何首乌对ALT、AST无显著影响(均P>0.05)。研究表明,对于普通正常大鼠,单次灌胃给药超大剂量(75.6 g·kg-1)何首乌无明显肝损伤作用;而在LPS特异质肝损伤模型上,临床2倍等效剂量(1.08 g·kg-1)的何首乌即可造成实验大鼠肝功能损伤,该模型可用于何首乌特异质肝损伤评价。
- 李春雨李晓菲涂灿李娜马致洁庞晶瑶贾歌刘畅崔鹤蓉游云宋海波杜晓曦赵艳玲王伽伯肖小河
- 关键词：何首乌内毒素
- 慢性药物性肝损伤相关肝硬化的代谢组学诊断标志物研究被引量：6
- 2019年
- 药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)约有15%~20%可进展为慢性化,进而较快发展为肝硬化,临床预后差。因此,筛选发现非侵入性诊断生物标志物对早期发现慢性DILI肝硬化患者具有重要临床意义。本研究通过血清代谢组学研究发现,慢性DILI无肝硬化组(34例)与慢性DILI肝硬化组(15例)在代谢谱存在显著差异,通过主成分分析(PCA)及正交校正偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA),筛选出慢性DILI肝硬化组区别于未肝硬化组的特征差异代谢物35个。经代谢物鉴定及代谢通路富集分析,发现慢性DILI肝硬化组较无肝硬化组血清中胆汁酸、糖类代谢等代谢通路水平上调,溶血卵磷脂代谢水平下调,这些变化反映出肝硬化阶段肝脏的胆汁酸、脂质合成分解等功能性损伤更严重。进一步从差异代谢物中筛选到具有区分诊断能力的生物标志物5个:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、lysoPC (18:1 (9Z))、肌酸(creatine)、牛磺鹅去氧胆酸(taurochenodeoxycholic acid)和牛磺胆酸(taurocholic acid), ROC曲线下面积均大于0.6。其中磷脂酰胆碱与lysoPC (18:1 (9Z))的峰面积比值具有更好的区分诊断效果, ROC曲线下面积达0.867,且比值法有利于降低样本处理与检测仪器等系统误差,具有较好的临床应用潜力。
- 卫璐戈王肖辉牛明刘晓熠涂灿周元园胡黄婉茵张雅铭李会芳邹正升肖小河王伽伯
- 关键词：药物性肝损伤慢性化肝硬化代谢组学生物标志物
- 基于内毒素特异质模型的生首乌与制首乌肝毒性比较研究被引量：30
- 2015年
- 目的基于内毒素特异质模型,比较何首乌炮制前后对大鼠肝脏损伤作用的差异。方法采用无毒剂量的脂多糖(LPS,尾iv 2.8 mg/kg)制备内毒素特异质模型大鼠,模型大鼠和正常大鼠均ig给予生首乌和制首乌50%乙醇提取物(生首乌剂量分别为生药1.08和2.16 g/kg:制首乌剂量分别为生药1.08、2.16、4.32、8.64、17.28 g/kg),各给药1次,检测大鼠血浆中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,HE染色观察肝脏病理学改变。结果在正常SD大鼠上,生首乌及制首乌单次给药8.64g/kg以下,未见有明显肝损伤作用:在内毒素特异质模型上,生首乌1.08 g/kg剂量(相当于生首乌6 g/d临床剂量的2倍等效剂量)可造成实验大鼠肝功能损伤,制首乌8.64g/kg剂量(相当于制首乌12g/d临床剂量的8倍等效剂量)对实验大鼠肝功能造成损伤。炮制后首乌中二苯乙烯苷的量下降明显。结论在内毒素特异质模型上,生首乌在接近临床等效剂量的情况下即可表现出肝损伤作用,而制首乌表现出肝损伤的剂量扩大4倍,提示炮制可降低何首乌的特异质肝毒性。
- 李晓菲李娜涂灿李春雨庞晶瑶贾歌刘畅赵艳玲牛明马致洁王伽伯孙洪胜肖小河
- 关键词：炮制减毒内毒素脂多糖
- 基于“有故无殒”的何首乌对正常和肝损伤大鼠的毒性与保护作用对比研究被引量：38
- 2015年
- 本研究采用正常和CCl4致慢性肝损伤模型大鼠,何首乌给药剂量分别为生药10和20 g·kg-1,考察何首乌50%醇提物对大鼠的一般状态、生化指标、细胞因子及组织病理的影响,并通过因子分析方法综合评价不同剂量何首乌在不同大鼠模型上的量-效/毒应答差异。结果显示,与正常对照组相比,正常高剂量组丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、高迁移率族蛋白1(HMGB-1)和白细胞介素-1β(IL-1β)显著升高(P<0.05或P<0.01),肝脏病理切片可见炎细胞浸润、肝窦扩大及纤维条索形成;与模型对照组相比,模型低剂量组ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)和总胆汁酸(TBA)显著下降(P<0.05),肝脏病理切片显示肝细胞空泡变性有所减轻,但仍可见大量炎细胞浸润和纤维组织增生,而模型高剂量组HMGB-1、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-1β显著下降(P<0.05或P<0.01),肝细胞空泡变性、炎细胞浸润及纤维化程度都明显减轻。因子分析结果表明,低剂量何首乌对正常大鼠的损伤作用以及对模型大鼠的保护作用均不明显;高剂量的何首乌对正常大鼠的损伤作用表现在公因子-1(HMGB-1、TNF-α和IL-1β为主要贡献)和公因子-2(TBIL、ALT和TBA为主要贡献)均显著升高,与正常对照组差异显著;高剂量对模型大鼠的保护作用主要表现在公因子-1显著下降,提示高剂量何首乌可显著降低炎症因子的表达。结果表明,何首乌对肝脏的作用具有"有故无殒"现象,表现为高剂量何首乌可导致正常动物肝损伤,但对于慢性肝损伤模型动物具有肝保护和治疗作用。
- 庞晶瑶柏兆方牛明涂灿马致洁赵艳玲赵奎君游云王伽伯肖小河
- 关键词：何首乌肝损伤炎症因子
