李微
- 作品数：14 被引量：11H指数：2
- 供职机构：军事医学科学院毒物药物研究所更多>>
- 发文基金：国家科技重大专项国家自然科学基金“重大新药创制”科技重大专项更多>>
- 相关领域：医药卫生环境科学与工程理学更多>>
- 吲哚酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法和用途
- 本发明属于医药化工领域，涉及吲哚酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式I所示的化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物。本发明的吲哚酮类衍生物可以阻断VEGF受体的信号传导功能，阻断血管内皮...
- 李松郑志兵吕凯王莉莉钟武陈伟肖军海谢云德周辛波李微李行舟
- 文献传递
- 一种筛选κ阿片受体激动剂的细胞模型及筛选方法
- 本发明属于细胞生物学和药学领域，涉及一种用于筛选OPRK阿片受体激动剂的细胞模型及筛选方法。具体地，本发明涉及一种细胞，其同时表达阿片受体和PKA。本发明还涉及一种筛选阿片受体激动剂的方法、一种评估化合物或组合物对阿片受...
- 宫泽辉李玉蕾王莉莉龙隆李微苏瑞斌颜慧周培兰
- 应用高内涵分析技术识别雄激素受体激动剂被引量：8
- 2014年
- 目的应用高内涵分析(HCA)技术快速识别对雄激素受体(AR)具有激动作用的药物。方法以稳定表达AR-增强绿色荧光蛋白融合蛋白(AR-EGFP)的人骨肉瘤细胞U2OS为模型,采用HCA技术观察本实验室收集的98个上市药物或优选化合物对AR-EGFP细胞核转位和核颗粒形成的影响,筛选对AR具有激活作用的化合物,分析其浓度效应关系;并用前列腺癌细胞PC-3(AR-/-)和LINCaP(AR+/+)的AR荧光素酶报告基因的筛选方法进行验证。结果 HCA筛选发现,在98个受试药物中,乐卡地平、螺内酯、异丙肾上腺素和组胺能浓度依赖地促进AR-EGFP细胞核转位,其EC50分别为0.067±0.008,0.21±0.04,0.87±0.26和(4.53±1.04)μmol·L-1;促进AR-EGFP细胞核颗粒形成,其EC50分别为0.023±0.006,0.82±0.13,3.00±1.68和(4.76±1.57)μmol·L-1;地塞米松≥3μmol·L-1时也表现出促进AR-EGFP细胞核转位和颗粒形成的作用。荧光素酶报告基因结果显示,在PC-3和LINCaP细胞中,乐卡地平、异丙肾上腺素、螺内酯、组胺和地塞米松均可促进外源和内源AR的转录活性,与HCA结果基本一致,但结果高于HCA筛选测得的EC50。结论以荧光标记细胞为基础的HCA技术是灵敏和快速识别AR激动剂的分析方法。乐卡地平、螺内酯、异丙肾上腺素、组胺和地塞米松具有AR激动活性。
- 冯帆龙隆李微王莉莉
- 关键词：雄激素受体激动剂
- 转化生长因子βⅠ型受体抑制剂的体外筛选及构效关系分析
- 2017年
- 目的筛选转化生长因子(TGF-β)信号通路Ⅰ型受体抑制剂,并探讨活性化合物的结构特征。方法利用SMAD3荧光素酶报告系统对靶向TGF-β信号通路Ⅰ型受体激活素受体样激酶(ALK)设计合成的170个化合物进行活性初筛;通过分子水平激酶活性分析评价初筛活性化合物对ALK4、ALK5或ALK7激酶的选择性抑制活性;采用EGFP-SMAD2荧光蛋白转核模型,对筛选结果进行确证;参照SB431542与ALK5分子对接情况,对活性化合物进行构效关系的分析。结果初筛发现15个化合物对TGF-β引起的SMAD3荧光素酶报告基因表达达到≥25%的抑制程度;在分子水平对ALK4、ALK5或ALK7也具有抑制活性,并表现出一定的选择性。其中,化合物63对ALK4和ALK7的IC50值分别为0.234和0.370μmol/L,对ALK5选择性较差,化合物64对ALK4、ALK5和ALK7的IC50值分别为10、6和85 nmol/L。这两个化合物在TGF-β1诱导EGFP-SMAD2核转位中同样表现出浓度依赖性抑制活性,IC50值分别为0.45和6.30μmol/L。MTT细胞增殖抑制实验表明,63和64在有效浓度下均无细胞毒性。构效关系分析表明,1,2,4-三芳基-1H-咪唑母核、1,3,5-三芳基-1H-吡唑母核、3,4-亚甲二氧基苯基、6-甲基-吡啶-2基和4-氨基羧基取代基团的化合物预计具有更好的活性。结论筛选得到2个与阳性化合物SB431542活性相当的TGF-β信号通路Ⅰ型受体抑制剂,其中63对ALK4和ALK7具有选择性,64对ALK4、ALK5和ALK7均有抑制活性。
- 龙隆李菲菲李行舟陈伟李微王莉莉
- 关键词：激酶抑制剂SMAD2/3
- 采用高内涵细胞分析技术快速筛查雷公藤甲素的肝细胞毒性机制
- 目的 雷公藤甲素(triptolide),又称雷公藤内酯醇、雷公藤内酯,是从卫矛科植物雷公藤中分离得到的二萜内酯化合物,是雷公藤的主要有效成分之一.雷公藤甲素作为传统中草药成份,临床上常用于治疗关节炎、自身免疫性紊乱、肿...
- 王甜甜龙隆李微李菲菲赵长琦李桦王莉莉
- 一种筛选CCR4拮抗剂的细胞模型及筛选方法
- 本发明属于药物和细胞生物学领域，涉及一种以人趋化因子受体4为靶标的高效、可靠的CCR4拮抗剂的高内涵筛选细胞模型及筛选方法。本发明建立了一种导入了人CCR4‑增强型绿色荧光蛋白融合表达的细胞系，经人胸腺激活调节趋化因子、...
- 王莉莉李微戴文婕龙隆肖军海陈伟李松
- 文献传递
- 一种筛选κ阿片受体激动剂的细胞模型及筛选方法
- 本发明属于细胞生物学和药学领域，涉及一种用于筛选OPRK阿片受体激动剂的细胞模型及筛选方法。具体地，本发明涉及一种细胞，其同时表达阿片受体和PKA。本发明还涉及一种筛选阿片受体激动剂的方法、一种评估化合物或组合物对阿片受...
- 宫泽辉李玉蕾王莉莉龙隆李微苏瑞斌颜慧周培岚
- 文献传递
- 基于细胞高内涵分析表征氮芥HN-3的细胞毒性
- 2017年
- 目的研究氮芥HN-3对不同来源细胞的毒性表型特征。方法 HN-3100,300和450μmol·L^(-1)分别作用于原代人胚表皮角质细胞(HEKf),原代成人皮肤成纤维细胞(HDFa)和人肺成纤维细胞(HLF)0.5,2,4,6,8,24和48 h后,采用基于细胞成像的多参数分析技术,检测HN-3对细胞存活、细胞核、细胞骨架(微丝和微管)、线粒体膜电位(MMP)、氧化应激、核膜通透性(NMP)、磷酸化组蛋白、溶酶体、自噬、细胞周期和凋亡等参数的影响。结果 HN-3引起不可逆性的细胞损伤,表现为存活细胞数量显著减少(P<0.01)。在存活细胞数量显著减少前,从0.5 h开始,细胞内活性氧和磷酸化组蛋白水平即显著升高,谷胱甘肽含量显著降低(P<0.01)。HEKf细胞内溶酶体在0.5 h时减少,而HDFa和HLF细胞内溶酶体则分别在0.5和2 h升高,并伴有微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)蛋白表达升高伴随存活细胞数量减少,HEKf细胞核亮度升高,核面积减少,微丝、微管亮度和面积减少,MMP显著降低(P<0.01),溶酶体亮度有增加趋势;与此相反,HDFa和HLF细胞表现为核面积增加,微丝、微管亮度和面积增加,MMP显著升高(P<0.01),但溶酶体亮度增加,且HLF细胞LC3B的含量显著升高(P<0.01);同时,3种细胞均有NMP增高和锰超氧化物歧化酶含量增加,G2期阻滞。此外,HEKf细胞出现早期和晚期凋亡,HDFa细胞出现早期凋亡。结论 HN-3诱发早期的细胞损伤效应包括DNA损伤、氧化胁迫和溶酶体损伤,晚期导致MMP失衡、NMP增加、G2期细胞周期阻滞;此外,HN-3特异性地诱导HEKf细胞核固缩、细胞骨架蛋白核聚集和细胞凋亡;诱导HDFa和HLF细胞核肿胀和细胞骨架松散,并最终导致HDFa细胞早凋和HLF细胞自噬性死亡。
- 魏爱丽龙隆龙隆丁锐李微王莉莉
- 关键词：氮芥DNA损伤
- 糜烂性毒剂对原代培养人皮肤细胞的动态损伤效应
- 目的 研究芥子气(SM)损伤人皮肤细胞的毒理学事件的发生过程及特征。方法 采用高内涵细胞多参数分析技术，以人皮肤组织中2种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象，定量动态测定分析了硫芥诱...
- 龙隆魏爱丽李菲菲李微丁锐陈伟李桦王莉莉
- 关键词：硫芥皮肤成纤维细胞
- 高内涵细胞多参数分析技术快速锁定硫芥皮肤损伤AOP的起始事件
- 目的 硫芥(SM)属于糜烂剂,一直是威胁人类安全的重要毒剂.SM产生的皮肤AOP现象最为常见,其特征性反应包括无症状潜伏期后的红斑、水肿、炎性细胞浸润、小水疱、大水疱、迁延的愈合期及愈合后长年的皮肤瘙瘁等.尽管近10年来...
- 魏爱丽龙隆李微李菲菲丁锐李桦王莉莉
- 关键词：硫芥AOP
