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IKKα通过不同机制介导生长促进和生长抑制信号诱导的c-Fos表达和AP-1活化被引量：1: 2014年; 目的:探讨IKK激酶催化亚基IKKα在分别介导生长促进信号(血清)和生长抑制信号(紫外线UVB)诱导的反应中,调控转录因子AP-1关键组成亚基c-Fos实现诱导表达的信号传递机制。方法:分别采用Western印迹、RT-PCR和萤光素酶报道分析系统检测血清和紫外线刺激反应状态下IKKα对c-Fos诱导表达和AP-1诱导活化的调控作用;通过转染I-κBα功能抑制型突变体I-κBα-AA,观察NF-κB诱导活化受抑时,c-Fos诱导表达和AP-1诱导活化水平的改变情况。结果:IKKα在生长促进和生长抑制信号诱导的反应中,都能够实现对转录因子AP-1及其关键组成亚基c-Fos诱导表达的调控作用。其中,在血清反应中IKKα可通过NF-κB依赖方式在转录水平调控c-Fos的诱导表达,而在UVB反应中IKKα通过转录非依赖方式调控c-Fos的诱导表达。结论:IKKα能分别以NF-κB依赖和非依赖方式参与调控生长促进和生长抑制信号诱导的反应。; 王红丽李译董雯胡美茹马远方郭宁宋伦; 关键词：NF-ΚB C-FOS表达 AP-1活化

三氧化二砷通过抑制IKK/NF-κB信号通路活化发挥促乳腺癌细胞凋亡效应被引量：3: 2012年; 目的探讨IKK/NF-κB信号通路在三氧化二砷(As2O3)诱导乳腺癌细胞凋亡反应中的作用。方法以乳腺癌细胞MCF7为靶细胞,以As2O3为刺激源,锥虫蓝(台盼蓝)拒染方法检测死亡细胞比率;双荧光素酶报告基因法检测MCF7细胞中NF-κB的活化状态;Western印迹方法检测IKK/NF-κB途径各信号分子的表达水平和活化状态;RT-PCR方法检测IKK/NF-κB途径下游靶基因的表达水平。结果 As2O3可显著诱导MCF7细胞凋亡;同时NF-κB的转录活化水平及其下游凋亡反应相关靶基因的表达水平也明显下降。在此过程中,I-κB的表达水平和NF-κB关键组成亚基(p65、p50)的核浆分布状态没有改变,但IKK激酶的两个催化亚基IKKα和IKKβ的表达水平明显下调。一过性高表达IKKα和IKKβ不仅能够恢复NF-κB的活化状态,而且能够拮抗As2O3诱导的乳腺癌细胞凋亡反应。结论 As2O3可通过在蛋白激酶水平抑制IKK/NF-κB信号通路活化从而发挥促乳腺癌细胞凋亡效应。; 郝一李译高明董雯胡美茹宋伦; 关键词：三氧化二砷

多柔比星斑马鱼胚胎心脏发育毒性表现被引量：14: 2013年; 目的通过观察多柔比星的斑马鱼胚胎心脏毒性表现,为其作为心脏毒性评价模型提供可靠的检测指标。方法选择发育正常的6hpf(hours post fertilization)斑马鱼胚胎暴露于多柔比星2.16～34.48μmol·L-148h。显微镜观察72hpf斑马鱼心血管系统的形态学改变。通过DVC摄像系统测定心率;测量静脉窦-动脉球(SV-BA)间距,HE染色观察斑马鱼心肌结构。结果多柔比星2.16μmol·L-1组斑马鱼心血管系统形态无改变,但心率下降,为(166±5)min-1;SV-BA间距增加,为(237±13)μm。多柔比星4.31μmol·L-1可引起斑马鱼出现心包水肿,心脏畸形,心率减低,为(166±5)min-1;SV-BA间距增加,为(268±13)μm。随着多柔比星浓度增加,斑马鱼出现体长缩短、体节发育异常、脊柱弯曲、卵黄囊水肿、出血、心脏缩小等多种表型改变。心脏组织切片显示,多柔比星8.62μmol·L-1可引起斑马鱼心包腔变大、心脏缩小、心肌层变薄和心肌细胞减少。结论多柔比星对斑马鱼胚胎心脏毒性作用的表现与对哺乳动物的毒性作用表现相同,有望成为评价药物心脏发育毒性的模型。; 张利军史慧勤苑晓燕袁海涛赵君彭双清; 关键词：斑马鱼模式动物多柔比星心脏毒性

汉口、汉阳两地空气细颗粒物PM_(2.5)遗传毒性研究被引量：3: 2013年; 目的:探究汉口、汉阳两地空气细颗粒物PM2.5的遗传毒性。方法:采用Ames波动实验和双核细胞微核实验评价PM2.5在基因和染色体水平是否具有遗传毒性。结果:Ames波动实验结果表明,汉口和汉阳PM2.5对鼠伤寒沙门菌TA100无致突变作用;而在双核细胞微核实验中,两地PM2.5随浓度上升微核率逐渐上升,呈剂量反应关系,对染色体有损伤作用。2项实验结果都显示,汉口和汉阳两地的颗粒物在致遗传性上无明显差异。结论:汉口、汉阳两地PM2.5具有一定的潜在遗传毒性。; 崔亚雄武瑞琴苑晓燕王以美彭双清; 关键词：PM2 遗传毒性

氯丙嗪在斑马鱼胚胎和早期幼鱼发育过程中的神经毒性作用被引量：8: 2011年; 目的采用模式动物斑马鱼作为研究对象,观察氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)暴露对胚胎和幼鱼早期神经发育的影响。方法在一般毒性评价的基础上,通过整体胚胎细胞凋亡检测和脑组织病理学检查,了解CPZ对神经发育的器质性改变;采用神经行为学方法,包括幼鱼触动逃避反应、自发运动以及惊恐逃避反射等,研究氯丙嗪暴露所致的神经发育功能性障碍。结果斑马鱼胚胎受精后6 h(6 hpf)～72 hpf暴露于CPZ(≥5 mg/L)可引起胚胎和幼鱼死亡、致畸和幼鱼孵化延迟,并呈浓度和时间依赖性;采用吖啶橙染色检测36 hpf整体胚胎凋亡细胞,发现凋亡细胞主要集中在胚胎中脑、后脑、丘脑以及中后脑连接区、脊索和尾部等处;脑组织病理学检测发现,7dpf幼鱼颅腔增大、脑体积减小、脑细胞缩小且细胞间隙增宽。6～72 hpf CPZ(≥0.0625 mg/L)暴露后,幼鱼神经行为学研究发现,CPZ(≥0.125 mg/L)可引起3dpf幼鱼触觉运动能力下降;CPZ(≥0.5 mg/L)可浓度依赖性地抑制幼鱼自发运动,并出现僵直不动、震颤或快速刻板式转圈运动等行为改变;光惊恐实验中,暗环境下各暴露组幼鱼对突发强光刺激均表现为惊跳逃避,并且暗-光交替期运动加速度变化与对照组无显著差异;在撤除光源后,1mg/L和2 mg/L暴露组幼鱼暗适应时程缩短,而0.125 mg/L和0.25 mg/L暴露组暗适应时程延长,提示CPZ对外界刺激引发的幼鱼活跃游动有抑制和促进双重毒性作用。结论 CPZ暴露对斑马鱼胚胎和幼鱼具有明显的神经发育毒性作用。模式动物斑马鱼作为一种高通量筛选模型在外源性化合物神经发育毒性评价中具有较好的应用前景。; 史慧勤张利军彭辉何俊郭家彬赵君彭双清; 关键词：氯丙嗪斑马鱼神经发育毒性

动物实验替代方法与21世纪毒性测试发展策略被引量：22: 2011年; 随着新化学物质日益增多以及"3R"原则的广泛实施,传统的毒性测试面临着严峻挑战。毒性测试的发展正经历着一个关键时期,即从耗时、耗费的传统整体动物试验转向快速高通量的、含定量参数分析和机制研究的体外替代试验。实验动物替代方法不仅是出于遵行"3R"原则的考虑,也是毒理学学科发展以及社会经济发展的需要与科学要求。实验动物替代方法的发展与应用已成为21世纪毒性测试的重要方向,获得越来越广泛的支持和管理认可,具有广阔的发展前景和十分重要的应用价值。; 郭家彬彭双清; 关键词：毒性测试

武汉地区空气细颗粒物PM2.5的细胞毒性及发育毒性评价: 目的评价PM2.5的细胞毒性和体外胚胎发育毒性.方法于2011年5月13日至5月27日在汉口江滩采集PM2.5样本,经超声洗脱、冷冻干燥收集PM2.5.在细胞毒性评价中,采用MTT法评价PM2.5对细胞存活的影响,通...; 苑晓燕李利忠王以美彭双清; 关键词：空气细颗粒物人支气管上皮细胞全胚胎培养细胞毒性发育毒性

p53 K370位乙酰化调控紫外线诱导的p53活化及细胞凋亡反应被引量：1: 2011年; 目的探讨p53 K370位乙酰化修饰反应在紫外线B(UVB)诱导p53活化及细胞凋亡反应中的作用。方法体外培养野生型和p53基因缺陷型小鼠胚胎成纤维细胞(wt-MEFs和p53-/-MEFs)。以UVB为刺激源,双荧光素酶报告基因法分析wt-MEFs细胞中p53的转录诱导活化情况;Western印迹检测UVB诱导p53在K370位发生乙酰化修饰反应及p53总蛋白表达情况;构建p53点突变体K370R并在p53-/-MEFs细胞中比较UVB诱导wt-p53和p53 K370R的转录活化情况及野生型和突变体蛋白介导细胞凋亡反应的差异。结果 UVB刺激wt-MEFs细胞后p53转录激活活性呈剂量和时间依赖性明显上调;同样条件下UVB能够有效诱导p53在K370位发生乙酰化修饰反应;p53 K370位突变后并不影响UVB刺激作用下p53的蛋白质稳定性,但其转录激活活性显著下降;同时K370位突变后能够有效抑制UVB诱导的细胞凋亡反应。结论 p53 K370位乙酰化修饰反应在UVB诱导的p53活化及细胞凋亡反应中具有重要作用。; 董雯胡美茹高明郭宁宋伦; 关键词：P53 紫外线细胞凋亡

胚胎干细胞试验模型用于白藜芦醇胚胎发育毒性的评价被引量：5: 2013年; 目的依据胚胎干细胞(Embryonic Stem Cell,ESC)具有向心肌细胞分化的能力,建立体外分化发育毒性评价模型,并应用其评价受试物白藜芦醇胚胎发育毒性。方法悬滴转悬浮法培养D3系胚胎干细胞(ESC-D3),观察受试物对ESC-D3分化能力影响,结合MTT法判断受试物对ESC-D3及小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)的细胞毒性结果,预测受试物的发育毒性。用已知无胚胎发育毒性化合物青霉素(Penicillin,PN),强胚胎发育毒性化合物氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)等对模型进行有效性验证,并将经过验证的EST模型用于受试物白藜芦醇的发育毒性评价。结果利用建立的EST模型对5-FU和PN的发育毒性进行评价,结果为5-FU为强胚胎发育毒性,PN为无胚胎发育毒性,与文献报道一致。应用EST模型评价得出白藜芦醇对3T3细胞活力的半数抑制浓度IC503T3为27.93μg/ml,对D3细胞活力的半数抑制浓度IC50D3为28.02μg/ml,对D3细胞的半数分化抑制浓度ID50D3为158.97μg/ml,经EST模型判断公式计算得出该化合物无发育毒性化合物。结论建立的EST模型的有效性验证结果与ECVAM的结论一致,可用于胚胎发育毒性的筛选和评价;经EST模型评价,白藜芦醇为无胚胎发育毒性。; 方海琴于洲杨嵘荣靖侯明月刘杰束玉磊彭双清; 关键词：白藜芦醇

液质联用代谢组学研究多氯联苯和二噁英对大鼠毒性作用被引量：4: 2013年; 采用基于液质联用(LC-MS)的代谢组学方法研究多氯联苯(PCBs)和2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英(TCDD)及联合染毒对大鼠生化代谢的影响.对雄性Sprague-Dawley大鼠连续3 d分别灌胃TCDD(10μg.kg-1)、PCBs(Aroclor 1254,10 mg.kg-1)及其混合溶液(10μg.kg-1 TCDD和10 mg.kg-1 Aroclor1254),采用液质联用法在尿液和血浆样本中分别检测出749个和343个色谱峰.PCBs、TCDD及其联合染毒后引起大鼠生化代谢的显著变化.多变量分析结果表明,毒性的大小是:联合染毒>TCDD>PCBs.采用标准物对照、准确质量数、多级质谱碎片离子图和数据库检索的方法,分别在尿液和血浆样本中鉴定出8个和20个生物标记物,表明PCBs和TCDD能导致免疫系统、肝脏和神经系统障碍、干扰脂代谢.; 陈蓉王以美汪江山卢春凤张凤霞胡春秀彭双清许国旺; 关键词：多氯联苯二噁英代谢组学液质联用

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国家重点基础研究发展计划(2011CB503803)

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