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PAH基因深度内含子杂合突变致苯丙酮尿症2家系基因检测和产前诊断: 2024年; 目的对2个携带单一杂合致病突变的苯丙酮尿症(PKU)家系进行全外显子组测序,探讨PAH基因突变情况,并进行产前诊断。方法 2023年3月郑州大学第一附属医院行基因检测与产前诊断的2个PKU家系。家系1先证者,男,7岁,出生后发育迟缓,新生儿期严重黄疸,脑部CT检查示脑白质脱髓鞘,血清苯丙氨酸水平增高,外院基因检测发现PAH基因c.1068C>A(p.Y356X)单杂合突变。家系2先证者,女,8岁,出生后新生儿筛查为PKU,外院基因检测发现PAH基因c.611A>G(p.Y204C)单杂合突变。采集2个家系先证者及其父母外周静脉血,母亲再次妊娠后于18周行羊膜腔穿刺术抽取羊水,提取DNA行全外显子组测序。在PubMed数据库检索相关文献,将新发现的致病突变位点区域纳入目标区域,采用叠瓦式多层探针设计方案进行探针设计和捕获测序。选择人类基因组参考序列GRCh37,对全外显子组测序结果注释分析,筛选得到候选致病突变位点。利用dbSNP数据库检索候选位点突变的数据库收录和致病性,通过基因组整合数据库gnomAD查询该突变的人群频率。依据美国医学遗传学与基因组学学会遗传突变分类标准与指南,对突变进行致病性分级和判定。采用PCR扩增和Sanger测序方法验证先证者父母候选突变位点携带情况,并对胎儿进行产前诊断。结果 (1)家系1先证者为PAH基因c.1068C>A(p.Y356X)和c.1065+241C>A复合杂合突变,家系2先证者为PAH基因c.611A>G(p.Y204C)和c.1065+241C>A复合杂合突变。(2)PAH基因c.611A>G(p.Y204C)和c.1068C>A(p.Y356X)均是PKU的致病热点突变。PAH基因c.1065+241C>A位点在dbSNP数据库中无记录,不属于多态性位点,人群发生频率极低,gnomAD数据库未查询到该突变在人群中的发生频率。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传突变分类标准与指南,PAH基因c.1065+241C>A判定为致病性突变(Pathogenic, PM3_Very Strong, PP4_Moderate, PM2_Supporting)。(3)2个家�; 白洁代鹏孔祥东; 关键词：苯丙酮尿症 PAH基因基因检测产前诊断

苯丙酮尿症43个家系的 PAH基因变异分析及产前诊断: 2024年; 目的:探讨43个苯丙酮尿症(PKU)家系苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)基因的变异特点及其产前诊断方法。方法:选择2019年至2021年郑州大学第一附属医院确诊的43个PKU家系作为研究对象,通过高通量测序对其先证者进行PAH基因的变异筛查,并用Sanger测序法对候选变异进行家系验证。对未明确变异的先证者用多重连接探针扩增(MLPA)技术检测PAH基因的大片段缺失或重复。对风险妊娠联合使用Sanger测序、MLPA和多态性连锁分析进行产前诊断。结果:43例先证者的86个等位基因经检测共发现了78个变异和3个大片段缺失,检出率分别为90.70%和3.49%。共检出21种错义变异、5种剪接变异、4种无义变异、2种微小缺失、1种插入和2种大片段缺失。常见的变异包括p.Arg243Gln(23.26%)、p.Arg111Ter(8.14%)、EX6-96A>G(6.98%)、p.Val399Val(5.81%)和p.Arg413Pro(4.65%)。变异热点包括第7、11、3、6和12外显子。产前诊断在43个家系中共确诊PKU受累胎儿9例(20.45%)、杂合变异携带者20例(45.45%)、未携带相同变异者15例(34.09%)。胎儿出生后随访至6个月,产前诊断的准确率为100%。结论:联合高通量测序、Sanger测序、MLPA和多态性连锁性分析可以提高PKU患者的诊断率,并准确进行产前诊断。; 柴玉琼宁昊丰夏俊珂王亚男孔祥东; 关键词：苯丙酮尿症 PAH基因苯丙氨酸羟化酶高通量测序产前诊断

PAH基因变异位点在制备苯丙酮尿症检测试剂中的应用: 本发明公开了PAH基因变异位点在制备苯丙酮尿症检测试剂中的应用，属于基因变异诊断筛查/诊断技术领域。通过优选出一组特异性引物、探针及位点组合方式，特异性区分10种常见PAH基因变异热点，并建立了匹配的扩增条件和荧光探针标...; 王林强荣王立斌张瑞雪蔡娜刘瑗程文静何斌马晨

优化的PAH基因和表达盒及其用途: 本公开涉及优化的PAH基因和表达盒及其用途，其中披露了一种编码PAH蛋白的多核苷酸分子。采用本公开所提供的多核苷酸分子、表达盒、表达载体、病毒颗粒和/或药物组合物，能够实现用相对较低的剂量在肝脏中有效持久且稳定地表达人P...; 文圣梅刘昳婷郭玉峰蒋立新

3种药物对苯丙酮尿症PAH基因无义突变的通读效率比较: 2023年; 目的构建5个PAH基因无义突变位点慢病毒载体并转染细胞,比较3种不同类型药物PTC124、Amlexanox和G418对PAH基因无义突变的通读效率。方法选择5个突变频率较高的人PAH基因无义突变位点(R111X、Y166X、R176X、W326X、Y356X)构建慢病毒载体,与野生型慢病毒载体(6个载体均带有Flag标签DDDDK)分别转染HEK293细胞。取野生型(WT)及5种突变型细胞,采用不加药物(0μmol/L)、PTC124(50、100μmol/L)、Amlexanox(250、500μmol/L)、G418(1、2、5 g/L)分别处理48 h,采用CCK-8实验检测72 h细胞增殖率,采用实时荧光定量PCR法检测DDDDK mRNA相对表达量,采用Western blot法检测PAH、DDDDK蛋白相对表达量。结果(1)WT细胞经5 g/L G418处理72 h后细胞增殖率低于0μmol/L(P<0.05),其余药物及浓度处理后细胞增殖率均不受影响;5种突变型细胞经50、100μmol/L PTC124处理72 h后细胞增殖率均不受影响;W326X、Y356X突变型细胞经500μmol/L Amlexanox处理72 h后细胞增殖率低于0μmol/L(P<0.05),其余突变型细胞经250、500μmol/L Amlexanox处理后细胞增殖率不受影响;R111X、Y166X突变型细胞经5 g/L G418处理72 h后细胞增殖率低于0μmol/L(P<0.05),1、2 g/L G418处理后细胞增殖率不受影响,R176X、W326X和Y356X经1、2、5 g/L G418处理72 h后细胞增殖率均低于0μmol/L(P<0.05)。(2)WT细胞经50、100μmol/L PTC124和250、500μmol/L Amleanox处理后DDDDK mRNA及PAH、DDDDK蛋白相对表达量均高于0μmol/L(P<0.05),5 g/L G418处理后均低于0μmol/L(P<0.05),1、2 g/L G418处理后与0μmol/L比较差异均无统计学意义(P>0.05)。5种突变型细胞经250、500μmol/L Amleanox和5 g/L G418处理后DDDDK mRNA相对表达量均高于0μmol/L(P<0.05),经50、100μmol/L PTC124处理后DDDDK mRNA相对表达量与0μmol/L比较差异均无统计学意义(P>0.05);5种突变型细胞不加药物(0μmol/L)处理后DDDDK mRNA相对表达量均低于WT细胞(P<0.05)。5种突变型细胞经不加药物(0μmol/L)、50、100μmol/L PTC124�; 侯丽青侯东霞冀云鹏朱博周燕董弘刘小霞王晓华; 关键词：苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶基因无义突变 HEK293细胞

PAH基因多重PCR引物及其应用: 本发明提出了一种多重PCR引物，该多重PCR引物包括表1中所示引物对中的至少两对。利用根据本发明实施例的多重PCR引物可实现3‑5个细胞的全基因组扩增和序列分析，扩增效率高、特异性强，适用于获得少量细胞(如低至3‑5个细...; 费嘉张癸荣伍昌胜乔国枝

新生儿高苯丙氨酸血症筛查及PAH基因变异和缺失分析: 2023年; 目的了解石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)的发病率、临床分型以及相关基因的变异特征。方法选择2017年3月至2021年5月在石家庄市新生儿疾病筛查中心进行HPA筛查的487 380名新生儿,经免疫荧光法检测其足跟血苯丙氨酸浓度,采用基因测序技术对可疑阳性患儿苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因进行检测,患儿父母采用Sanger法进行目标基因变异验证,进一步将基因测序结果与正常人比对,找出片段缺失区域并进行分析。结果487 380名新生儿中筛查出阳性儿191例,确诊HPA 104例,均为PAH缺乏症,发病率为1/4686。104例患儿中共检测出62种基因变异,包括错义变异37种、剪接变异10种、无义变异7种、同义变异2种、整码变异1种以及杂合缺失5种。PAH基因常见的变异位点有c. 158 G>A(18.7%)、c. 728 G>A(10.5%)、c. 611 A>G(6.7%)、c. 331 C>T(4.8%)和c.721C>T(4.8%),并发现未报道基因片段缺失(外显子6杂合缺失)及基因变异(c.630T>G、c.61-1G>A、c.912+5G>T和c.1055+241C>A)。结论石家庄市HPA发病率较高,为1/4686;发现了62种PAH基因变异,包括5种片段缺失;此外发现5种未报道的基因变异,丰富了基因数据库。; 马翠霞封露露马倩倩李扬封纪珍; 关键词：高苯丙氨酸血症发病率苯丙氨酸羟化酶基因变异新生儿

用于检测PAH基因突变的非诊断方法及探针的设计方法: 本公开提供了一种用于检测PAH基因突变的非诊断方法及探针的设计方法，涉及苯丙酮尿症早筛技术领域。该非诊断方法包括：从待检测的胎儿的父母的白细胞中获取基因组DNA；基于基因组DNA形成二代测序文库；从孕妇的血浆中获取游离D...; 赵洁王海丽韩路姬晓雯伍建

用于恢复PAH基因功能的腺相关病毒组合物和其使用方法: 本文提供了可以在细胞中恢复苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因功能的重组腺相关病毒(rAAV)组合物，以及用于使用所述rAAV组合物治疗与PAH基因功能降低相关的疾病(例如，PKU)的方法。还提供了用于制备所述腺相关病毒组合物的...; J.B.赖特D.L.苏基亚西安T.B.圣马丁O.弗兰科尼A.B.西摩尔

构建PAH基因突变的苯丙酮尿症模型猪核移植供体细胞的基因编辑系统及其应用: 本发明公开了构建PAH基因突变的苯丙酮尿症模型猪核移植供体细胞的基因编辑系统及其应用。本发明提供了包括SEQ ID NO：16所示PAH‑gRNA1、SEQ ID NO：17所示PAH‑gRNA4和NCN蛋白的试剂盒。本...; 牛冬汪滔马翔王磊程锐曾为俊赵泽英方园

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