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一种用于高通量筛选α11烟碱型乙酰胆碱受体配体的药物体外筛选模型及其构建方法和应用: 本发明属于分子生物学和药物筛选领域，尤其是一种用于高通量筛选α11烟碱型乙酰胆碱受体配体的药物体外筛选模型及其构建方法和应用，药物筛选模型以非洲爪蟾卵母细胞为平台，能够稳定表达α11nAChR序列，所述α11nAChR序...; 朱晓鹏陈小妍罗素兰

一种5α还原酶抑制剂的体外筛选模型方法: 本发明提供了一种5α还原酶抑制剂的体外筛选模型方法，采用如下技术方案：（1）粗酶提取；（2）制备预混液：将20mmol/L Tris‑Hcl、DMSO、1.52mg/ml粗酶、1mmol/L睾酮溶液按顺序加注，并预混，制...; 林滨

半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶caspase-1抑制剂体外筛选模型的构建及应用被引量：1: 2022年; 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶caspase-1(Cystein-containing aspartat-specific protease-1)通过介导白介素-1β和18(interleukin-1β,IL-1β;interleukin-18,IL-18)及Gasdermin D的成熟,启动炎症反应并诱导细胞焦亡,参与多种疾病的发生发展.因此构建出高效稳定的caspase-1抑制剂筛选模型对于发现新型caspase-1小分子抑制剂并深入研究caspase-1功能具有重要意义.通过应用大肠杆菌系统克隆表达可溶的人源caspase-1蛋白活性区域,以VX-765为阳性抑制剂,建立caspase-1抑制剂体外筛选模型,对实验室化合物文库中868个化合物进行筛选.结果显示,黄酮类化合物E-3-(4-(diethylamino)-benzylidene)-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-methoxychroman-4-one(CIB-1710),在体外对caspase-1活性有良好的抑制作用,其IC50为36.27μmol/L.进一步研究发现CIB-1710在小鼠单核巨噬细胞系J774A.1上可抑制由脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)及尼日利亚菌素(nigericin)刺激所诱导的IL-1β释放,且在高浓度下不影响细胞活力;分子对接显示CIB-1710可与caspase-1蛋白的催化活性结构域高亲和力结合来抑制蛋白的剪切活性;透析实验显示CIB-1710可逆抑制caspase-1剪切活性.综上所述,本研究所建立的caspase-1抑制剂体外筛选模型为发现新型高效的caspase-1小分子抑制剂提供了高效低成本的途径,所发现的活性化合物CIB-1710可作为caspase-1抑制剂开展进一步研究.(图7表1参30); 李润择曹东怡张中辉李晟吴嘉思王飞; 关键词：CASPASE-1 抑制剂体外筛选

一种靶向Wee1蛋白激酶的小分子抑制剂体外筛选模型的建立: 2022年; 目的建立靶向Wee1激酶的小分子抑制剂体外筛选模型,为Wee1抑制剂的筛选提供评价方法。方法使用ADP-Glo法检测Wee1的激酶活性;在p53突变型人结直肠癌细胞(WiDr)上优化了损伤剂的作用时间与浓度以及Wee1抑制剂的作用时间,建立了评价Wee1抑制剂MK-1775单用以及与化疗药物吉西他滨联用的细胞活性评价模型;使用Odyssey in-cell Western方法检测细胞内Wee1的下游蛋白Cdc2及HH3的磷酸化水平,在细胞水平验证Wee1抑制剂的作用机制。结果优化了DNA损伤剂吉西他滨的作用浓度(4.5 nmol/L)与作用时间(48 h)以及Wee1抑制剂MK-1775的作用时间(72h)。使用MK-1775对筛选模型进行验证,吉西他滨或MK-1775单用对细胞均表现出较弱的增殖抑制作用,而在联用实验中,MK-1775能明显增加吉西他滨对细胞的损伤作用,且3次重复实验结果稳定。结论成功建立了一种简单、新颖、有效的Wee1激酶小分子抑制剂体外筛选模型。; 周秋华苗雷季晓君左锐吴舰徐丹; 关键词：DNA损伤体外活性药物联用

腺苷酸环化酶抑制剂体外筛选模型的建立及应用: 2021年; 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)通过调节环磷酸腺苷(cyclic adenosine cyclophosphate,cAMP)的合成从而调控细胞相关功能.在卵巢中,cAMP调控卵母细胞的发育及卵子的成熟,cAMP含量变化影响下游芳香化酶的表达,进而影响雌激素的生物合成.为开发靶向AC的候选药物,根据AC1、AC2两个活性区域,利用大肠杆菌系统克隆表达可溶ⅠC1-ⅡC2重组融合蛋白,使用ATP检测试剂盒,检测ⅠC1-ⅡC2的催化活性,从而建立有效的ⅠC1-ⅡC2蛋白体外筛选抑制剂模型.利用该模型筛选了由2 861个化合物组成的文库.化合物来那替尼(neratinib)可明显抑制ⅠC1-ⅡC2蛋白活性,且呈浓度依赖性,其IC50为10.2±0.152 2μmol/L.进一步研究发现,来那替尼可显著降低人卵巢颗粒细胞KGN细胞中芳香化酶的表达,并且抑制雌激素的生物合成.本研究通过建立蛋白体外筛选模型发现来那替尼具有抑制AC的活性,结果可为开发新的靶向芳香化酶治疗多囊卵巢综合征等疾病的候选药物提供参考.(图5表1参28); 史小可李晟付乃洁曹东怡王飞; 关键词：腺苷酸环化酶芳香化酶卵巢颗粒细胞

环境中可致肝脏损伤化学成分体外筛选模型的建立被引量：2: 2020年; 环境污染日益严重,环境中的有害化学成分对人类的身体健康具有潜在的危害,而肝脏作为代谢的主要器官,无疑最易受到损伤。本研究旨在建立一种高效的、多参数的肝脏毒性体外筛选方法。采用了5种肝毒性阳性化合物和3种阴性化合物,3种试验方法对2种肝细胞进行了比较。采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)考察了化合物对2种细胞体外的生长抑制作用,采用高内涵检测法考察了化合物对肝损伤相关指标的影响,采用实时定量聚合酶链式反应(PCR法)比较了2种细胞的肝药酶含量。5种明确能够导致肝损伤的阳性化学物质对HepG2和L-02细胞均有不同程度的体外生长抑制作用,而3种明确不能诱导肝损伤的化合物对2种细胞均无明显生长抑制作用,且L-02细胞对肝毒性阳性化学物相对敏感。高内涵检测结果表明,不同毒性机制的阳性化合物作用于2种细胞时,与肝损伤机制相关的参数呈现出不同程度的变化,且L-02细胞预测肝损伤的精确度、灵敏度和特异度更高,表明其预测肝损伤的能力更强。此外,L-02细胞药物代谢酶的mRNA表达含量显著高于HepG2细胞,表明其与体内肝脏代谢水平更加接近。综上所述,L-02细胞结合高内涵检测为合适的肝脏毒性体外筛选模型。; 高美琪林鹤于娜刘兆泉任利翔; 关键词：肝细胞肝脏毒性

基于竞争ELISA法的铀促排螯合剂体外筛选模型的建立: 2020年; 血液中的铀[U(Ⅵ)]与去铁转铁蛋白(apotransferrin,apo-Tf)形成稳定的络合物在U(Ⅵ)进入细胞致细胞毒性中发挥重要作用。本研究通过探讨螯合剂与apo-Tf竞争结合U(Ⅵ)的作用,建立了一种基于酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)的U(Ⅵ)促排螯合剂体外筛选新模型,通过方法学研究确定了该检测方法的最佳包被抗原apo-Tf、Tf抗体、二抗稀释比例和U(Ⅵ)处理的浓度,验证了该方法的稳定性和重现性,并采用该模型考察了4种螯合剂邻苯二酚-3,6二甲撑亚氨基四乙酸(CBMIDA)、Tiron、DTPA-CaNa3、DTPA-ZnNa3与apo-Tf竞争结合U(Ⅵ)的能力,其强弱顺序为:CBMIDA≈Tiron>apo-Tf>DTPA-CaNa3≈DTPA-ZnNa3;采用动物实验观察以上螯合剂的排U(Ⅵ)效果发现,CBMIDA和Tiron立即给药能显著提高U(Ⅵ)内污染小鼠24 h尿U(Ⅵ)排出、明显降低肾脏和股骨U(Ⅵ)蓄积;而DTPA-CaNa3和DTPA-ZnNa3则无明显促排效果,与竞争ELISA法的检测结果相一致。动物实验符合复旦大学药学院动物伦理委员会规程。以上结果表明,该方法快速、简便、重现性好,能够用于U(Ⅵ)促排螯合剂的快速筛选。; 王梦梦张旭霞尹俊任湘祎李欣悦陈红红; 关键词：铀螯合剂

药物性肝损伤体外筛选模型的试验体系比较研究: 药物性肝损伤(Drug-induced liver injury,DILI)是药物研发失败、上市后被撤市的重要原因之一,因此建立准确、灵敏、特异的DILI体外筛选模型一直是毒理学研究的热点。本研究从细胞活力、高内涵筛选、...; 高美琪任利翔; 关键词：体外筛选肝药酶肝损伤; 文献传递

抗登革病毒药物体外筛选模型的建立及FNC抗登革病毒的活性研究: 登革病毒(Dengue virus,DENV)引起的登革热是一种急性传染病。近年来,由于流动人口的增加以及全球变暖,登革热的流行趋势日益严重。登革热被世界卫生组织列入被忽视的热带病之一,至今无特异性抗登革病毒药物上市。本...; 张春涛; 关键词：登革病毒抗病毒活性体外; 文献传递

药物性肝损伤体外筛选模型和何首乌致肝损伤的初步研究: 药物性肝损伤(Drug-induced liver injury, DILI)常常是药物研发失败、上市后被撤市或限制使用的主要原因之一。因此，无论是上市前还是上市后，对有肝损伤风险的药物，建立有效、灵敏、特异的体外DIL...; 吴宇; 关键词：药物性肝损伤药物筛选何首乌毒性机理

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